Tháng 3 năm 1975, sau khi Ban Mê Thuột bị Quân đội nhân dân Việt Nam đánh chiếm và Quân lực Việt Nam Cộng hòa phản kích thất bại, với cương vị Tổng tư lệnh, Nguyễn Văn Thiệu đã tỏ ra lúng túng rồi quyết định rút bỏ toàn phần Cao nguyên Trung phần. Sai lầm chiến lược đó đã đưa đến những cuộc tháo chạy hỗn loạn khỏi các tỉnh Tây Nguyên và bị Quân giải phóng miền Nam tấn công gây thiệt hại nặng. Sau đó các tỉnh duyên hải miền Trung cũng thất thủ.

Để ngăn chặn các nhà báo đưa tin về việc việc thất trận tại Tây Nguyên, ông đã ra lệnh bỏ tù 19 nhà báo và đóng cửa 5 tờ báo. Sự gia tăng thù địch của Chính quyền đối với báo chí nước ngoài đã đưa tới việc cảnh sát Sài gòn ra lệnh cho ký giả của Agence France-Presse là Paul Leandri phải tới Tổng Nha Cảnh Sát để thẩm vấn. Leandri đã cưỡng lại cuộc thẩm vấn, toan lái xe bỏ đi, và đã bị cảnh sát Sài gòn bắn chết. Paul Leandri chết khi mới 37 tuổi, để lại vợ trẻ mới mang bầu 4 tháng.[15]

Vài tuần cuối cùng trước khi cuộc chiến kết thúc, Nguyễn Văn Thiệu lui vào trong dinh Độc Lập ngày càng nhiều hơn, ngày càng ít nói chuyện với các cố vấn hơn, ngay cả với cố vấn cao cấp Mỹ, người mà ông đã duy trì trong nhiều năm cũng hiếm khi thấy ông trong những ngày tháng 4/1975.

Trong cuộc khủng hoảng, ông đã cố gắng lần cuối trước khi từ chức, viết thư van nài Tổng thống Ford "cho vay nợ vì tự do", trong cơn tuyệt vọng, đã không cần mặc cả lãi suất vay nợ và còn đem cả tài nguyên đất nước ra thế chấp:[16]

"Thưa Ngài Tổng thống,Tôi đề nghị Ngài yêu cầu Quốc hội (Mỹ) đồng ý cho chúng tôi vay dài hạn lần cuối cùng số tiền 3 tỉ Mỹ kim được phân chia trong 3 năm và kỳ hạn hoàn trả là 10 năm, với mức lãi suất do Quốc hội Mỹ tự quyết định.Tiềm năng về dầu hỏa và nguồn lợi về nông nghiệp của chúng tôi sẽ thế chấp cho món nợ này. Số tiền vay này được gọi là "Freedom Loan", sẽ cho phép chúng tôi có một cơ hội để được tồn tại... Trong giờ phút vô cùng khẩn thiết này, chúng tôi mong muốn Ngài thúc giục Quốc hội xem xét dễ dàng và cấp bách lời yêu cầu được vay "số tiền vì tự do" nêu trên của chúng tôi. Đây là hành động cầu xin cuối cùng mà chúng tôi, một người bạn đồng minh, gửi đến nhân dân Mỹ".

Tuy nhiên đề nghị vay nợ này bị Quốc hội Mỹ bác bỏ. Khi các lực lượng quân sự của Quân đội nhân dân Việt Nam và Quân Giải phóng miền Nam Việt Nam sắp giành được chiến thắng, do sức ép lớn từ các tướng dưới quyền như Trần Văn Đôn, Cao Văn Viên, thủ tướng Nguyễn Bá Cẩn, bộ trưởng kinh tế Nguyễn Văn Hảo,[17] ông từ chức vào ngày 21 tháng 4 năm 1975, trao quyền cho Phó tổng thống Trần Văn Hương lên thay làm tổng thống.

Khi từ chức, Nguyễn Văn Thiệu đã xuất hiện trên truyền hình suốt 3 giờ đồng hồ tuyên bố từ chức, ông trách móc việc thoái thác trách nhiệm của chính phủ Mỹ bằng những lời cay cú công khai như:

Các ông đã tìm đường rút lui trong danh dự. Hiện nay khi quân đội chúng tôi thiếu vũ khí, đạn dược, máy bay trực thăng, không có máy bay B-52 yểm trợ, các ông đòi hỏi chúng tôi làm một điều không thể làm được giống như dùng đá lấp biển, giống như các ông đưa tôi chỉ có 3 đôla mà thúc giục chúng tôi đi bằng máy bay, ghế hạng nhất, mướn phòng 300 đôla một ngày ở khách sạn, ăn ba hay bốn miếng bít-tết và uống bảy tám ly rượu Tây một bữa. Đấy là điều kỳ quặc không bao giờ làm được.

Nguyễn Văn Thiệu đã đổ lỗi thất bại là do người Mỹ bằng những lời lẽ nửa tức giận, nửa thách thức:[18]

“Mỹ đánh không lại Cộng sản nên bỏ mặc Việt Nam cộng hòa đánh một mình thì làm sao ăn. Có giỏi thì Mỹ vô đây lần nữa…”.

Và trong cuộc diễn thuyết cuối cùng trên tivi đó, ông cũng đã lên án thẳng Hoa Kỳ là "một đồng minh vô nhân đạo với những hành động vô nhân đạo."[19]

Cũng trong bài diễn văn từ chức, ông tuyên bố mạnh mẽ rằng ông sẽ cầm súng tham gia chiến đấu: "Dù mất một Tổng thống Nguyễn Văn Thiệu, quân đội vẫn còn trung tướng Nguyễn Văn Thiệu, đồng bào còn một chiến sĩ Nguyễn Văn Thiệu. Tôi nguyện sẽ chiến đấu kề bên anh em chiến sĩ...". Nhưng những tuyên bố đó đã không được Nguyễn Văn Thiệu thực hiện. Chỉ 4 ngày sau, ông đã bí mật lên máy bay thoát khỏi Sài Gòn vào đêm ngày 25 tháng 4 năm 1975. Cuộc ra đi của Nguyễn Văn Thiệu diễn ra bí mật trong đêm tối, dưới sự sắp đặt của Thomas Polgar - trưởng CIA ở Sài Gòn.[20]

Đêm 25 tháng 4 năm 1975, Nguyễn Văn Thiệu rời Việt Nam. Để cho việc ra đi này được danh chính ngôn thuận, Trần Văn Hương ký quyết định cử ông là đặc sứ của Việt Nam Cộng hòa đến Đài Bắc để phúng điếu Tưởng Giới Thạch (dù thực ra Tưởng Giới Thạch đã chết từ trước đó 3 tuần).